RESUMO
Imidazo-[1, 2-a]pyrazine 1 is a potent inhibitor of Aurora A and B kinase in vitro and is effective in in vivo tumor models, but has poor oral bioavailbility and is unsuitable for oral dosing. We describe herein our effort to improve oral exposure in this class, resulting ultimately in the identification of a potent Aurora inhibitor 16, which exhibited good drug exposure levels across species upon oral dosing, and showed excellent in vivo efficacy in a mouse xenograft tumor model when dosed orally.
Assuntos
Antineoplásicos/uso terapêutico , Aurora Quinase A/antagonistas & inibidores , Aurora Quinase B/antagonistas & inibidores , Imidazóis/uso terapêutico , Inibidores de Proteínas Quinases/uso terapêutico , Pirazinas/uso terapêutico , Administração Oral , Animais , Antineoplásicos/administração & dosagem , Antineoplásicos/síntese química , Antineoplásicos/farmacocinética , Cães , Células HCT116 , Haplorrinos , Histonas/metabolismo , Humanos , Imidazóis/administração & dosagem , Imidazóis/síntese química , Imidazóis/farmacocinética , Camundongos , Fosforilação , Inibidores de Proteínas Quinases/administração & dosagem , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacocinética , Pirazinas/administração & dosagem , Pirazinas/síntese química , Pirazinas/farmacocinética , Ratos , Estereoisomerismo , Ensaios Antitumorais Modelo de XenoenxertoRESUMO
The optimization of oxazole-based PDE4 inhibitor 1 has led to the identification of both oral (compound 16) and inhaled (compound 34) PDE4 inhibitors. Selectivity against PDE10/PDE11, off target screening, and in vivo activity in the rat are discussed.
Assuntos
Nucleotídeo Cíclico Fosfodiesterase do Tipo 4/química , Oxazóis/química , Prolina/análogos & derivados , Quinolinas/síntese química , Administração Oral , Animais , Nucleotídeo Cíclico Fosfodiesterase do Tipo 4/metabolismo , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Meia-Vida , Inalação , Oxazóis/síntese química , Oxazóis/farmacocinética , Inibidores da Fosfodiesterase 4/síntese química , Inibidores da Fosfodiesterase 4/química , Inibidores da Fosfodiesterase 4/farmacocinética , Prolina/síntese química , Prolina/química , Prolina/farmacocinética , Quinolinas/química , Quinolinas/farmacocinética , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The introduction of A ring pyrazole modification to the hydrocortisone C-21 heteroaryl thioethers generated compounds with excellent transrepression potency (IL-8 inhibition) compared to their hydrocortisone analogs. However, the transcriptional transactivation activity of these compounds were considerably higher than the corresponding hydrocortisone analogs. Among all the compounds evaluated, a quinoxaline thioether modification demonstrated the best overall in vitro separation.
Assuntos
Receptores de Glucocorticoides/efeitos dos fármacos , Esteroides/química , Sulfetos/química , Humanos , Hidrocortisona , Pirazóis/química , Relação Estrutura-Atividade , Sulfetos/farmacologia , Ativação Transcricional/efeitos dos fármacosRESUMO
Optimization of oxazole-based PDE4 inhibitors has led to the discovery of a series of quinolyl oxazoles, with 4-benzylcarboxamide and 5-α-aminoethyl groups which exhibit picomolar potency against PDE4. Selectivity profiles and in vivo biological activity are also reported.
Assuntos
Anti-Inflamatórios/síntese química , Nucleotídeo Cíclico Fosfodiesterase do Tipo 4/química , Oxazóis/síntese química , Inibidores da Fosfodiesterase 4/síntese química , Quinolinas/síntese química , Animais , Anti-Inflamatórios/farmacologia , Óxidos N-Cíclicos/química , Nucleotídeo Cíclico Fosfodiesterase do Tipo 4/metabolismo , Descoberta de Drogas , Humanos , Modelos Moleculares , Oxazóis/farmacologia , Inibidores da Fosfodiesterase 4/farmacologia , Quinolinas/química , Quinolinas/farmacologia , Ratos , Relação Estrutura-Atividade , Fator de Necrose Tumoral alfa/antagonistas & inibidoresRESUMO
The prednisolone C-21 heteroaryl thioethers have been synthesized and evaluated in cell based transrepression and transactivation assays. Most of the compounds demonstrated weak transactivational activity in both human and rat tyrosineaminotransferase functional assay while keeping potent anti-inflammatory activity. The benzimidazole thioether 7 exhibited comparable anti-inflammatory activity and improved safety profile compared to the classical oral steroid prednisolone.
Assuntos
Anti-Inflamatórios não Esteroides/farmacologia , Descoberta de Drogas , Receptores de Glucocorticoides/agonistas , Sulfetos/farmacologia , Administração Oral , Animais , Anti-Inflamatórios não Esteroides/administração & dosagem , Anti-Inflamatórios não Esteroides/química , Disponibilidade Biológica , Linhagem Celular , Relação Dose-Resposta a Droga , Células Hep G2 , Humanos , Conformação Molecular , Ratos , Ratos Endogâmicos BN , Receptores de Glucocorticoides/metabolismo , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-Atividade , Sulfetos/administração & dosagem , Sulfetos/química , Tirosina Transaminase/metabolismoRESUMO
A series of C-21 mercapto derivatives of hydrocortisone have been synthesized and evaluated in cell based transrepression and transactivation assays. The benzothiazole derivative, compound 6 not only showed a dissociated profile in vitro functional assays but also a pharmacological profile in a Brown-Norway rat therapeutic index model of asthma that dissociated side effects (thymolysis) while maintaining efficacy against pulmonary inflammation and lung function.
Assuntos
Esteroides/farmacologia , Compostos de Sulfidrila/química , Administração por Inalação , Animais , Asma/tratamento farmacológico , Linhagem Celular , Descoberta de Drogas , Pulmão/efeitos dos fármacos , Ratos , Esteroides/administração & dosagem , Esteroides/química , Esteroides/uso terapêutico , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Oral administration is the most desirable route of drug delivery for systemically active drugs. Oral drugs must possess a certain level of oral bioavailability, which is a product of oral absorption and first-pass effect. Low oral bioavailability may be attributed to poor absorption and/or high first-pass hepatic elimination. In the lead optimization stage of drug discovery, if the relative contribution of oral absorption and metabolism could be discerned for poorly bioavailable compounds, a path forward for remedy would be possible. This report describes an approach utilizing oral/intravenous pharmacokinetic data to estimate oral absorption. The fraction of dose absorbed is calculated as the ratio of the actual bioavailable fraction to the maximum bioavailable fraction estimated from systemic clearance. An arbitrary classification was devised where low absorption encompasses compounds whose extent of absorption is
Assuntos
Descoberta de Drogas , Preparações Farmacêuticas/metabolismo , Farmacocinética , Absorção , Administração Oral , Animais , Área Sob a Curva , Disponibilidade Biológica , Fenômenos Químicos , Cães , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Injeções Intravenosas , Macaca fascicularis , Masculino , Taxa de Depuração Metabólica , Peso Molecular , Preparações Farmacêuticas/química , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Especificidade da Espécie , Distribuição TecidualRESUMO
Substituted quinolyl oxazoles were discovered as a novel and highly potent series of phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitors. Structure-activity relationship studies revealed that the oxazole core, with 4-carboxamide and 5-aminomethyl groups, is a novel PDE4 inhibitory pharmacophore. Selectivity profiles and in vivo biological activity are also reported.